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IPF全球首创肺前体细胞新药II期临床试验启动会乐成召开 | 天游国际同伴

2023年6月17日

瑞泰生物艾普柯?Epicon A?巩膜镜正式获批上市，，，，，填补中国眼科临床治疗空缺 | 天游国际同伴

2023年6月21日

行研 | 下一代肿瘤药物Blockbuster：靶向治疗型核药春风已至

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一、核药的界说

核药，，，，，即放射性药物，，，，，由放射性同位素与有机分子组合而成，，，，，凭证用途可分为诊断型核素药物和治疗型核素药物：

1. 诊断型核药常接纳发射γ射线的放射性同位素，，，，，能被特定仪器SPECT/PET检测到，，，，，常在一天后从体内完全扫除，，，，，主要应用于无创精准靶向全身动态诊断、影像病况分级、用药效果评估等。。。

2. 治疗型核药接纳发射短程的α或者β粒子，，，，，通过加入代谢历程或经标记分子指导，，，，，在病变组织群集并举行辐照，，，，，对局部的病变细胞爆发DNA损伤，，，，，从而抑制或破损病变组织施展治疗作用，，，，，这类同位素在体内常停留几天来施展治疗效果。。。

现在常见的诊断用药主要品种包括氟[¹⁸F]标记药物、锝[^99mTc]标记药物等，，，，，治疗用药包括碘[¹³¹I]化钠、碘[¹²⁵I]密封籽源、镥[¹⁷⁷Lu]标记药物等。。。

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随着治疗型核药的逐渐兴起，，，，，靶向放射性核素疗法（Targeted Radionuclide Therapy ，，，，，TRT）成为了现在靶向治疗最具潜力的生长偏向之一。。。TRT主要由起靶向定位作用的小分子或多肽（Ligand）、毗连臂（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性同位素四个部分组成。。。TRT通过特异性的小分子或多肽靶向病变细胞的受体或识别标记，，，，，将放射性核素带到病变细胞周围，，，，，爆发的放射性射线能量可以杀死快速破碎和生长的病变细胞。。。其在肿瘤治疗领域已有许多应用，，，，，包括复发或难治性前线腺癌、肝细胞癌、转移性骨肿瘤、甲状腺癌、毛细血管瘤等。。。

1.1 TRT的优势

1.1.1 更好的疗效与清静性

TRT作为偶联药物领域的新成员，，，，，与ADC有部分的相似之处，，，，，也有截然差别的差别：

1.?靶向定位：TRT配体一样平常选择多肽、小分子，，，，，相比于ADC的抗体而言具有更短的半衰期，，，，，因此扫除速率更快，，，，，代谢毒性更低。。。2.?药物载荷：TRT的载荷不再是ADC药物所使用的毒性分子，，，，，而改为了放射性核素。。。核素爆发的射线穿透力和杀伤力更强，，，，，使得核药在体内的具有更高的清静性、稳固性和有用性。。。3.?Linker：其Linker在起效历程中无需像ADC药物一样断裂。。。

4.?作用机制：ADC需要通过内吞施展陕作用，，，，，因此ADC往往受限于特定的细胞膜受体。。。而TRT依附核素的高穿透性，，，，，免去了胞吞历程，，，，，得以在胞外举行杀伤，，，，，大大拓宽了可成药靶点和顺应症规模，，，，，使得药物具有广谱陕作用。。。除了直接杀伤外，，，，，TRT还能通过旁观者效应、交织火力效应甚至远端效应，，，，，对癌变细胞爆发特殊杀伤。。。

旁观者效应：ADC抗体与毗连子之间的氢键以及毗连子自己的稳固性较弱，，，，，对肿瘤周围细胞的杀伤能力即旁观者效应相对较低，，，，，而TRT由于螯合物的保存能轻松与配体偶联形成强共价键，，，，，在结构稳固性上具有自然优势，，，，，能有用增强旁观者效应，，，，，疗效更佳。。。
交织火力效应：一个粒子对多个相近细胞造成损伤的能力，，，，，这在异质性肿瘤中具有优势。。。
远端效应：在对特定肿瘤部位举行局部辐射时，，，，，能够引起非辐射规模的肿瘤体积泛起显着缩小甚至消逝。。。

5.?耐药性：TRT依赖直接的核素内辐射，，，，，可降低肿瘤细胞的放射对抗的耐药时机。。。

即便保存“核辐射”记挂，，，，，这些特殊优势也决议了核药是精准医疗不可替换的主要部分。。。综上所述，，，，，核药具有的奇异优势将有潜力带来更大的临床获益。。。天游国际(中国区)-官方网站

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1.1.2?诊疗一体化有望同步实现可视化和精准治疗

TRT的结构可以简化为“配体—Linker—螯合物—核素”的模子，，，，，而最后的核素具有极大的无邪性，，，，，同样的受体可以连系种种各样的核素，，，，，形成差别的TRT。。。这就好比一把多功效螺丝刀，，，，，可凭证差别的需求和应用场景替换差别的刀头，，，，，施展差别的作用。。。这种特点付与了TRT诊断与治疗一体化的可能性。。。古板计划需要通过影像学、病理学等手段诊断肿瘤，，，，，效果出具时间长并且依赖于医生履历，，，，，容易泛起误诊漏诊的情形。。。

诊疗一体的TRT通过螯合差别类型的核素抵达诊断或治疗的目的，，，，，诊断用核素包括⁶⁸Ga,?⁶⁴Cu等，，，，，治疗用核素包括¹⁷⁷Lu、⁶⁷Cu等。。。由于使用的配体和Linker都完全相同，，，，，诊断和治疗配对的TRT在体内的漫衍高度相似，，，，，能够真正做到“看到即抵达”，，，，，特异性和迅速度极高，，，，，大大提高了诊疗效率和准确率。。。

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1.1.3?个性化治疗助推精准医学生长关于患者而言，，，，，病情的轻重和个体间的差别往往成为影响用药和疗效的主要缘故原由。。。而差别患者关于药物的耐受力也截然不同，，，，，这给医生在开处方时出了一道难题。。。TRT可以相对量化病人的个体差别，，，，，在给药后能够盘算出患者的吸收剂量，，，，，基于其“无邪换刀头”的特征，，，，，医生可较为容易地针对这些差别提供个体化的治疗计划，，，，，凭证差别的情形给予患者差别的核素组合、使用差别的给药剂量以及举行差别周期的治疗等方法，，，，，尽可能做到个体疗效最大化。。。

二、从“谈核色变”到拥抱立异核药

2.1?优异疗效突破固有印象，，，，，逐渐获得市场认可

2.1.1 制药巨头结构核药，，，，，开启赛道新时势

核药的使用最早可追溯到一个世纪之前。。。在早期生长阶段，，，，，核药的保存形态为核素，，，，，人们直接使用核素举行诊断和治疗，，，，，而古板要领治疗疾病尤其是实体瘤需要高剂量的辐射，，，，，在治疗的同时会对正常组织造成危险，，，，，因此人们关于治疗型核药的清静性一直保存担心。。。

近十年来以RGD为代表的多肽核药成为研究热门，，，，，多种小分子非靶向性核药先后获批上市，，，，，掀起了一波治疗型核药小热潮。。。直到具有里程碑意义的2018年，，，，，Novartis的重磅药物¹⁷⁷Lu-DOTATATE（Lutathera）获FDA批准用于治疗胃肠胰神经内渗透肿瘤。。。

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在临床研究中，，，，，Lutathera与现有治疗计划奥曲汀相比，，，，，低肝脏肿瘤肩负组中位PFS抵达了28.35个月 vs 11.04个月；；高肝脏肿瘤肩负组更是抵达了中位PFS 19.38个月 vs 5.52个月。。。同时，，，，，靶向的精准性可以用较小的辐射剂量获得较好的治疗效果，，，，，具有很好的效力/危害比。。。优异的临床体现也使其被纳入了欧洲神经内渗透学会指南中的一线治疗计划。。。

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在此之后，，，，，诺华开足马力乘胜追击，，，，，于2018年以总值21亿美元收购了核药公司Endocyte，，，，，获得其小分子靶向放疗前线腺癌药物¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Pluvicto），，，，，依附其成熟的团队与手艺平台，，，，，迅速取得领先优势。。。Pluvicto于2022年获FDA批准上市，，，，，用于治疗PSMA阳性转移去势对抗性前线腺癌（mCRPC）。。。其通过高亲和力配体连系前线腺特异性膜抗原（PSMA），，，，，该抗原在转移性去势对抗性前线腺癌（mCRPC）患者中的表达水平高达80%，，，，，且其它正常细胞不表达，，，，，因此能够最大限度地阻止对康健细胞的影响。。。天游国际(中国区)-官方网站

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mCRPC患者的预后较差，，，，，5年生涯率约为30%，，，，，并且对免疫疗法响应有限，，，，，被称为“冷肿瘤”，，，，，恒久以来一直缺乏合适的治疗手段。。。Pluvicto通过近距离局部辐射能够释放肿瘤新生抗原，，，，，使前线腺肿瘤微情形变“热”，，，，，为免疫疗法铺路。。。三期临床研究效果显示，，，，，相比于标准疗法，，，，，Pluvicto联合标准疗法治疗组患者的中位总生涯期延伸35%，，，，，影像学无希望生涯期延伸1.5倍，，，，，殒命危害降低38%。。。

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依附优异的临床体现，，，，，Pluvicto第一年现实销售额为达2.71亿美元，，，，，是预期的6.3倍，，，，，2023年Q1收入2.11亿美元，，，，，自2022年3月上市后首年季度销量增速高达347%，，，，，累计销售额为4.82亿美元，，，，，诺华预计年销售峰值将超20亿美元。。。Pluvicto的优异体现给靶向核素疗法市场带来了强盛的信心，，，，，预计靶向治疗型核药市场年复合增添率可抵达40%以上。。。

2.1.2?先头药模范效应长期，，，，，TRT核药管线推进如火如荼

有了晚年迈诺华的身先士卒，，，，，TRT的研发抵达了空前的热潮，，，，，不少海内药企和biotech纷纷入局TRT赛道，，，，，如恒瑞、东诚、先通、晶核、蓝纳成、辐联、药明博锐等，，，，，正起劲推进临床前研究和临床试验，，，，，大大加速了核药的生长脚步。。。其中，，，，，现在各个药企在靶点PSMA的体现最为亮眼。。。2022年10月，，，，，先通医药的一类新药[¹⁷⁷Lu]Lu-XT033注射液临床试验IND申请获得受理。。。2023年5月，，，，，蓝纳成新加坡子公司¹⁷⁷Lu-LNC1003获得FDA药品临床试验批准通知书。。。晶核生物¹⁷⁷Lu- JH02已递交中美IND，，，，，并于 2023年6月获FDA批准，，，，，成为首家在TRT领域获得FDA IND批准的海内企业。。。由此可见，，，，，PSMA是TRT领域炙手可热的靶点，，，，，企业希望通过Pluvicto的靶点验证自身研发平台的可靠性和内部推进系统的可行性，，，，，有助于资助未来的新靶点、新顺应症走上快车道。。。除此之外，，，，，胰腺癌、脑胶质瘤等“珠峰”也有待被TRT所攻克。。�？？？梢栽ぜ�，，，，，未来几年将会是TRT生长的黄金时代，，，，，数以万计的患者有望获得新的疗法从而重获新生。。。

2.1.3 治疗型核药崭露头角，，，，，市场规模一连增添

纵观整个核药市场的生长和演变，，，，，一共可以分成三个阶段。。。首先是随着放射性同位素的发明，，，，，诊断型核药最先用于举行影像诊断。。。第二阶段是小分子非靶向核药最先泛起，，，，，治疗型核药初见雏形，，，，，鉴于其时核药的上下游设置、非靶向性、顺应症漫衍、治疗效果等问题，，，，，生长较量平缓，，，，，早期治疗型核药仅占10%左右。。。而诺华两款TRT（Lutathera和Pluvicto）的上市，，，，，标记着核药最先向治疗倾斜，，，，，市场份额迅速扩大，，，，，预计到2030年，，，，，TRT市场占有率将抵达45%，，，，，非靶向治疗型核药占有20%，，，，，合计为65%，，，，，核药市场将泛起治疗型为主、诊断型为辅的时势。。。

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2.2?星星之火初燎原：新赛道进一步拓宽，，，，，资源一连关注加码

近几年，，，，，TRT的生长逐渐引起重视。。。诺华通过收购AAA和Endocyte，，，，，成为TRT的领先企业之后，，，，，多家跨国医药企业如拜耳也逐渐最先生长TRT营业，，，，，也涌现出Abdera、Ariceum等专注于TRT的Biotech公司，，，，，爆发多起大金额的投资并购、战略相助事务。。。

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据统计，，，，，中国核药领域共有69家投资机构结构，，，，，一共完成了30笔融资，，，，，融资总额凌驾31.65亿人民币。。。只管2022年起立异药大盘在资源市场遇冷，，，，，然而TRT却逆流而上，，，，，2022年整年融资近9亿人民币，，，，，多家首创企业获得大额投资，，，，，批注市场以为TRT爆发拐点已到，，，，，对TRT未来的临床和商业化价值高度看好。。。

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2.3?万事俱备，，，，，只待春风：国家政策指导

与通俗药物差别，，，，，核药由于保存放射性，，，，，国家层面的羁系也越发严酷重大。。。从核药的研爆发产，，，，，到仓储运输、销售使用等环节都需要严酷遵照对应的规则条例，，，，，国家先后出台了《中华人民共和国药品治理法》、《中华人民共和国药品治理法实验条例》等一样平常性划定，，，，，以及《放射性药品治理步伐》、《中华人民共和国放射性污染防治法》、《放射性同位素与射线装置清静和防护条例》、《放射性同位素与射线装置清静允许治理步伐》、《放射性物品运输清静治理条例》、《国家药监局关于进一步增强放射性药品治理有关事宜的通告》等专项条例，，，，，确保核药全流程的正当合规。。。

近几年，，，，，我国加大了对核药的支持力度，，，，，尤其在政策层面予以了鼎力大举支持。。。2019年，，，，，《药品治理法》建设上市允许人制度，，，，，引发核药市场活力；；2021年，，，，，药审中心组织制订了《放射性体内诊断药物非临床研究手艺指导原则》，，，，，同年《医用同位素中恒久生长妄想（2021-2035年）》出台，，，，，也是我国首个针对核手艺在医疗卫生应用领域宣布的纲要性文件，，，，，勉励要害同位素焦点手艺取得突破；；2023年，，，，，国家药监局药审中心宣布《放射性体内治疗药物临床评价手艺指导原则》，，，，，进一步买通核药的临床研发路径，，，，，越来越多的体内治疗核药也将陆续迈入临床。。。

三、核药蓝海，，，，，谁主沉浮

“浊世之中，，，，，能者居之”。。。随着众多首创企业崭露头角，，，，，核药赛道的竞争也日趋强烈，，，，，想要在一众竞争者中脱颖而出，，，，，焦点手艺是基础，，，，，突出亮点才是破局之道。。。为了明确核药市场，，，，，有须要明确整个行业的上下游情形：核药行业的工业链上游是原质料供应商，，，，，主要包括放射性同位素原质料以及其他合成配体；；中游是放射性药物的研发与生产企业，，，，，是放射性药物生产手艺的所有者，，，，，认真药品的研发、生产和销售；；下游是药品的销售渠道以及相关医疗单位的核医学科室。。。

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关于工业链上游，，，，，放射性同位素制备手艺壁垒高，，，，，生产难度大，，，，，陪同核药工业链的周全完善，，，，，核素国产化的历程正在加速，，，，，一方面是起劲追求渠道扩大核素泉源，，，，，例如中国同辐已与德国ITM签署相助协议，，，，，为中国市场提供⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu等新型放射性核素。。。另一方面是加速结构自主同位素生产，，，，，中国工程物理研究院核物理与化学研究所（简称九院二所）绵阳反应堆，，，，，已经实现常用医用同位素的规模�；凸�。。。

关于工业链下游，，，，，焦点在于药品的物流和配送，，，，，而这其中的要害是核药房的天下网络化结构。。。东诚和同辐是海内核药房的两大主力军。。。以东诚为例：2016年，，，，，东诚通过收购GMS（中国）获得7家核药房，，，，，2018年收购安迪科，，，，，将其旗下7家已投入使用的核药房也收入囊中。。。东诚的结构战略是沿着黑河-腾冲生齿漫衍线以东加速设置核药房。。。阻止至2023年3月，，，，，东诚在天下规模内有27家核药房投入生产，，，，，尚有11家核药房在建。。。据统计，，，，，天下正式生产和在建的核药房总数凌驾60家。。。

关于工业链中游，，，，，核药的天平已经向治疗偏向倾斜，，，，，TRT是下一个必争之地，，，，，而TRT赛道的玩家们尚处于百花齐放、百家争鸣的阶段。。。一律的时势往往也意味着一律的时机，，，，，各玩家可以充分挖掘自身优势，，，，，“八仙过海，，，，，各显神通”，，，，，做到差别化竞争，，，，，从而快速抢占市场，，，，，脱颖而出。。。需要从以下几个角度评价TRT研发公司：

1.?管线结构：管线需要有明确的临床价值，，，，，Pluvicto有能力笼罩80%的mCRPC患者，，，，，做了很好的模范；；

2.?团队履历：拥有治疗型核药开发履历的焦点团队在整个研发历程中至关主要。。。诺华之以是能够在2年时间内快速建设起来先发优势，，，，，焦点就在于其收购了AAA以及Endocyte的手艺团队与研发平台，，，，，深挚的手艺积淀形成了竞争者们难以快速企及的护城河。。。

3.?管线推进速率：“文无第一，，，，，武无第二”，，，，，管线率先推进临床试验、率先获批上市，，，，，乐成的机率将大大增添。。。

4.?差别化立异能力：新手艺平台、新靶点和新顺应症拓展和工业上下游整合等，，，，，都将是玩家们建设独家优势的不二选择。。。

中游这一环节是我们以为投资者重点关注的环节，，，，，海内外核药企业将交出怎样的答卷，，，，，我们拭目以待。。。

四、海内以治疗型核药为主的企业举例

4.1?先通医药

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先通医药建设于2005年，，，，，从2014年起，，，，，先通医药与美国、欧洲等国际领先的放射药企业及科研院所举行相助，，，，，先后取得了多个放射药产品的中国及全球的开发及商业化权力。。。同时凭证放射药领域的生长现状，，，，，确定自主立异的研发产品线，，，，，产品涉及神经退行性病变及肿瘤、心血管等领域的精准诊断和靶向治疗药物。。。为了在核医学及分子影像工业链上下游结构，，，，，公司在江苏、广东、四川等地筹建分子影像基地，，，，，这些基地将要建成切合国际cGMP标准的、海内领先的、集靶向前体药物研发、放射性药物标记、核医学临床影像诊断、教育培训为一体的国际化核医学放射药工业基地。。。2022年10月，，，，，先通医药的一类新药[¹⁷⁷Lu]Lu-XT033注射液临床试验IND申请获得受理。。。先通医药累计融资约13亿人民币，，，，，投资方包括中金资源、荷塘创投等。。。

4.2?晶核生物

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晶核生物建设于2021年，，，，，是一家专注于可视化诊疗一体靶向放射性核素疗法（TRT）开发的生物医药企业，，，，，拥有靶向配体筛选、放射性药物偶联、药物临床转化三大手艺平台，，，，，数个在研药物管线并进。。。联合首创人曾在Endocyte主导推进引发全球TRT热潮的Pluvicto项目，，，，，使得晶核成为海内少有的具有治疗型核药自主研发能力的企业。。。晶核生物的第一条管线¹⁷⁷Lu- JH02 IND已递交中美双报，，，，，并于克日获得FDA批准，，，，，成为海内首家在TRT领域获得FDA IND允许的企业。。。晶核生物在一年内完成两轮累计数亿元融资，，，，，投资方包括凯泰资源、高榕资源、骊宸投资等。。。

4.3?蓝纳成

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蓝纳成是东诚药业的核药立异研发平台，，，，，由东诚药业和陈小元教授联合建设于2021年，，，，，依托伊文思蓝（EB）纳米专利手艺，，，，，举行1.1类放射性诊疗一体化立异药物的研发。。。2023年5月，，，，，蓝纳成新加坡子公司¹⁷⁷Lu-LNC1003获得FDA药品临床试验批准通知书。。。别的，，，，，诊断核药氟[¹⁸F]思睿肽注射液已获批CDE IND。。。东诚药业集团股份有限公司建设于1998年，，，，，于2012年在深交所上市，，，，，股票代码002675.SZ，，，，，目今市值约为127亿元。。。公司生产药品笼罩生化质料药、中成药、化药、放射性药物四大领域。。。在放射性药物领域，，，，，公司自2015年最先起劲收购相关企业，，，，，旗下的核药企业包括云克药业、上海欣科（广东希埃）、北京森科、益泰医药、安迪科。。。

4.4 辐联医药

辐联医药建设于2021年，，，，，是一家综合性的国际化放射性治疗公司，，，，，总部位于上海，，，，，在欧洲、美国均设有效劳处。。。2022年11月，，，，，辐联医药收购Focus-X Therapeutics，，，，，强化以多肽为配体的放射药物研发管线。。。2023年 5月，，，，，辐联医药在比利时购置土地用于建设切合GMP标准的放射性药物生产设施。。。辐联医药累计融资约5万万美元，，，，，投资方包括红杉中国、楹联康健基金、辰德资源等。。。

4.5 博锐创合

博锐创合建设于2018年，，，，，是由药明康德和北大苏南研究院配合提倡建设的合资公司，，，，，专注于放射性核素靶向药物的研发及临床应用，，，，，现建有苏州总部与研发中心、北京运营中心，，，，，并正在筹建中试及生产基地。。。2023年6月7日，，，，，博锐创合的[¹⁸F]BF3-BPA注射液的IND获CDE受理，，，，，为原发性和转移性脑部肿瘤的PET示踪剂。。。

参考资料?：

1、中国核药行业研究报告

2、 Radioimmunotherapy in Oncology: Overview of the Last Decade Clinical Trials

3、 Koppe, M. J., Postema, E. J., Aarts, F., Oyen, W. J. G., Bleichrodt, R. P., & Boerman, O. C. (2005). Antibody-guided radiation therapy of cancer. Cancer and Metastasis Reviews, 24(4), 539–567.

4、 2023中国核药行业白皮书

5、核药赛道领跑者，，，，，全工业链结构壁垒高筑

6、深度探讨系列：核医药——蓬勃生长，，，，，寡头垄断

7、?¹⁷⁷Lu放射性治疗药物研究新希望

8、 Radiopharmaceutical therapy in cancer clinical advances and challenges, Nat Rev Drug Discov, 2020, 19, 589–608

9、核素药物在肿瘤细胞治疗中的应用研究希望

10、医用同位素中恒久生长妄想（2021-2035年）

11.? ?放射性体内治疗药物临床评价手艺指导原则

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