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行研｜拐点将至，，，，ICD引领心律治理市场新趋势

2020年10月30日

行研｜数字化口腔导航新科技，，，，莳植牙市场腾飞正其时

2020年11月25日

行研｜肠道工程菌，，，，开拓基因治疗新疗法

一、肠道微生物和人类疾病康健保存亲近关系

作为“人体的第二套基因组”，，，，微生物群是生涯在特定情形中的微生物的荟萃，，，，体内、皮肤、口腔、阴道等都保存着差别的微生物群，，，，其中肠道微生物群最为普遍，，，，细胞高达10万亿到100万亿，，，，其中，，，，肠道细菌数目与人体细胞数目相似；；；肠道细菌的基因数目约是人体基因组中基因数目的500倍；；；可成药靶点1万以上，，，，远大于人体靶点。。。

随着宏基因组测序与生物信息学的生长和人类微生物组妄想的实验，，，，越来越多的数据批注，，，，肠道内的微生物与宿主之间保存着密不可分的关系。。。肠道菌群在出生后3-6岁已成熟稳固，，，，主要保存于小肠和结肠，，，，由于饮食，，，，遗传学，，，，卫生水平，，，，所用药物和情形的转变，，，，肠道微生物的组成会爆发质和量的转变。。。现在已知它在人类的消化，，，，代谢，，，，免疫等方面都起着至关主要的作用，，，，许多疾病的爆发都源于肠道功效的杂乱，，，，肠道功效杂乱包括肠道菌群、肠道免疫、肠道代谢等的杂乱，，，，从而引发全身各系统的疾病。。。

图：肠道菌群与人类疾病的爆发息息相关

肠道微生物加入疾病治疗最初是直接通过粪便移植的方法来举行的，，，，这种要领是将康健人群的肠道微生物菌群移植到非康健人群中来举行疾病治疗。。。最早纪录使用粪便治疗肠炎和腹泻的要领是中国东晋时期的《肘后备急方》一书。。。外洋最早的纪录是1958年，，，，美国科罗拉多大学医学院外科医生Eiseman使用康健人群粪便治愈肠炎患者。。。只管使用康健患者粪便治疗疾病的方法泛起已久，，，，但由于粪便移植治疗不具有靶向性，，，，并且其作用机制尚不明确，，，，粪便中的病毒和杂菌较多，，，，使得治疗效果因人而异，，，，因此也限制了该治疗方法的推广。。。

二、合成生物学为肠道微生物刷新提供“工具”

合成生物学（Synthetic Biology）降生于 21 世纪，，，，近年来进入了高速生长的时期。。。焦点头脑是通过工程学的要领刷新生命（细胞等）或从源头最先构建一套生命系统，，，，以资助人类实现治疗疾病、生产产品、治理情形等目的。。。它对生命的“刷新”分为两大部分：“信息设计”和“添加生物元件、装置和系统”。。。

多学科交织是合成生物学的基本特点，，，，与基础学科和简单手艺差别，，，，合成生物学更像是一个 “工具”，，，，它从使用生物手艺构立功效性生命体（细胞）出发，，，，散射到差别的应用国界。。。生长至今，，，，相关手艺的生长也逐渐由科研探索驱动最先转向工程能力驱动。。。

图：合成生物学的看法解读及应用偏向

合成生物学使用基因的合成、编辑以及调控等手段，，，，连系工程学来定向刷新细菌，，，，构建新的人工系统。。。合成生物学为肠道微生物刷新提供“工具”，，，，同时通过设计基因线路构建以肠道微生物为载体，，，，靶向渗透表达治疗因子的工程菌，，，，以及能够响应情形并且对其举行调控的“智能微生物”。。。肠道菌群种类富厚，，，，但大部分尚有待研究，，，，因此需要构建合适的系统以及工具对其举行编辑和刷新。。。现在大大都刷新工具为益生菌，，，，如乳酸菌和大肠杆菌nissle 1917。。。

其中，，，，基因编辑手艺决议了刷新的质量和效率。。。1973年，，，，Herbert Boyer和Stanley Cohen创立了第一个转基因生物，，，，人类最先应用基因工程。。。1990年月，，，，基因编辑最先应用，，，，包括ZFN，，，，TALEN等，，，，由于受到编辑效率低的限制，，，，细菌的刷新仅限于实验室应用。。。2012年，，，，Charpentier和Doudna发明CRISPR/Cas9基因编辑手艺。。。这项获得2015年Science年度最佳手艺突破，，，，2020年诺贝尔奖的手艺，，，，对生命科学爆发了革命性的影响。。。它使研究职员可以高精度地改变换物，，，，植物和微生物的DNA。。。它正在为新的疾病治疗要领做出孝顺，，，，并可能使治愈遗传性疾病的梦想成真。。。在载体领域，，，，它已经被用于刷新病毒，，，，细菌等。。。

图：刷新肠道微生物对疾病举行诊断与治疗

三、肠道微生物：百亿市场蓄势待发

凭证Transparency Market Research的调研剖析，，，，人体微生物市场主要为诊断和治疗两个偏向，，，，展望2020年到2024年的复合年均增添率9.2%。。。据广证恒生展望，，，，微生物治疗领域的全球市场空间在2026年有望抵达100亿美元，，，，并在未来坚持一连增添。。。肠道微生物治疗领域的研究偏向包括粪菌移植、代谢产品、配方菌、简单菌株、肠道工程菌等。。。

粪菌移植（FMT）：一种直接改变受体肠道菌群以使组成正�；；；⒒竦弥瘟埔娲Φ囊�，，，，包括通过鼻胃管或灌肠途径，，，，将由康健人的粪便制成的细菌悬液移植进患者肠道内。。。FMT的最早纪录可追溯到四世纪的中国，，，，其时人类粪便被称为黄汤，，，，用于严重腹泻患者。。。2012年，，，，麻省理工学院的一组研究职员建设了OpenBiome，，，，这是美国第一家公共粪便银行，，，，2013年美国食物药品监视治理局批准FMT治疗复发性和难治性艰难梭菌熏染。。。这种治疗要领有普遍的临床实践基础，，，，已逐步规�；；；�。。。Clinical Trials显示现在已完成和正在举行的研究抵达331项。。。其中，，，，FMT关于艰难梭菌引起的严重肠道熏染的治疗已被普遍验证有用。。。代表公司有Finch Therapeutics，，，，未知君等。。。

Finch Therapeutics，，，，依托OpenBiome的粪菌库，，，，是现在全球最领先的FMT药物公司，，，，CP101获得了显著的II期临床效果；；；接纳机械学习算法挖掘FMT临床数据集，，，，寻找对特定临床有用的菌株。。。

代谢产品：菌群代谢产品包括小分子、微生物自身的结构性卵白或者脂类。。。代谢产品身明确确，，，，挣脱供体的依赖，，，，可以实现工艺控制和规�；；；�，，，，但依赖微生物-宿主作用机制的研究。。。代表公司有 Enterome Bioscience，，，，Second Genome等。。。

Enterome，，，，通过生物信息学手艺寻找微生物源性的卵白和多肽；；；Oncomimics platform寻找肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性新抗原（TSNAs）的分子相似性；；；Enteromics platform寻找与人体激素的分子相似性。。。拥有胃肠道疾病管线EM101、肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病恒久治疗管线EO2401、EO2463，，，，与Takeda相助的克罗恩病药物西波非克林（EB8018 / TAK-018）已希望光临床II期。。。

配方菌：凌驾一个菌株的多个菌株的混淆治疗疾病。。。身明确确，，，，挣脱供体的依赖，，，，可以实现工艺控制和规�；；；�，，，，但依赖前期菌株功效筛选和机制研究；；；需要对菌株配比的组合优化。。。代表公司有Seres，，，，Vedanta，，，，Assembly等。。。

Seres Therapeutics，，，，已上市，，，，是微生态药物研发头部企业。。。它与雀巢公司联合研发的预防艰难梭菌熏染的药物SER-109，，，，已由FDA已授予突破性疗法称呼和孤儿药称呼，，，，现在处于临床III期；；；其溃疡性结肠炎管线希望光临床II期；；；移性玄色素瘤管线希望光临床Ib期。。。

Vedanta Biosciences，，，，通过临床和动物实验数据，，，，确定菌群定植能力；；；通过体外Assay和动物实验确定差别菌株功效，，，，建设菌株库；；；通过生物信息学工具和数学模子，，，，举行菌株配方设计。。。管线VE303，，，，艰难梭菌熏染治疗已希望光临床II期，，，，炎症性肠病，，，，癌症免疫疗法，，，，食物过敏的管线也都在临床I期试验中。。。

简单菌株：用某个简单菌株去治疗响应的疾病。。。身明确确，，，，挣脱供体的依赖，，，，可以实现工艺控制和规�；；；�，，，，可以使用AI挑选优势菌株，，，，但依赖菌株功效筛选和机制研究。。。代表性的公司有4D Pharma，，，，Evelo等。。。

Evelo，，，，已上市，，，，是全球首家举行癌症微生态疗法研究的公司，，，，通过单克隆微生物上下调理整个免疫系统。。。其炎症性疾病药物EDP1815已光临床II/III期，，，，特应性皮炎药物EDP1867也处于临床Ib期，，，，抗肿瘤单克隆微生物药物EDP1503处于临床I/II期。。。

肠道工程菌：用细菌作为载体举行基因治疗。。�？？？？？墒迪侄ㄖ乒πУ谋泶�；；；载体的心理作用以及作育条件已经经由充分研究；；；需要特定的应用场景。。。代表公司有Synlogic，，，，Novome，，，，Prokarium，，，，Precigen ActoBio等。。。

Synlogic Therapeutics，，，，以合成生物学工具编程益生菌E. coli nissle 1917；；；通过合成携带特殊基因的细菌修复病患体内新陈代谢杂乱，，，，抵达治疗相关疾病的效果。。。其PKU项目进入临床II期，，，，肿瘤免疫项目进入临床I期。。。

Precigen ActoBio，，，，以合成生物学工具编程乳酸菌。。。其中管线AG019已进入临床2期，，，，药物为胶囊制剂，，，，在乳酸菌中转入两种基因：人类胰岛素前体hPINS基因，，，，提高胰岛素受体敏感性的免疫卵白基因人白介素10（hIL-10）用以治疗1型糖尿病。。。

Novome Biotechnologies，，，，通过从Caribou Biosciences收购临床前项目和知识产权，，，，并获得CRISPR-Cas9基础专利组合的允许，，，，扩展治疗重点清静台能力。。。于2020年1月获得3300万美元的A轮融资，，，，由DCVC Bio领投，，，，5AM Ventures，，，，Alta Partners，，，，Alexandria Venture Investments和Mayo Clinic跟投。。。该公司高草酸尿症管线已处在优化阶段，，，，肠易激综合症在看法验证阶段。。。

四、肠道工程菌加入疾病的治疗

肠道工程菌加入疾病治疗的研究主要从两个方面入手，，，，一方面通过渗透治疗因子，，，，作用于肠道细胞外貌的受体，，，，或者穿过肠道屏障进入血液作用于其他靶点，，，，治疗疾病。。。另一方面，，，，通过引入的代谢通路，，，，在肠道将致病因子剖析扫除，，，，治疗疾病。。。这种要领能治疗的疾病包括：肠道功效杂乱导致的疾病好比炎症性肠病，，，，系统性疾病好比代谢性疾病，，，，以及其他器官疾病好比通过脑-肠轴治疗神经疾病等。。。

遗传代谢疾病，，，，以PKU为例：

关于遗传代谢病，，，，肠道细菌载体基因治疗远景十分可观。。。以苯丙酮尿症（PKU）为例，，，，约每13,000名新生儿中有1名患有PKU，，，，患有此病的人苯丙氨酸（Phe）无法在体内剖析，，，，Phe的累积可导致智力残疾，，，，癫痫爆发，，，，行为问题和精神障碍等，，，，由于苯丙氨酸在食物内普遍保存，，，，现在的主流治疗手段是终身只食用不含苯丙氨酸的特殊食物，，，，即便终身饮食控制，，，，许多患者随着年岁的增添仍然会爆发智力残疾，，，，癫痫爆发等症状，，，，关于每个患者的家庭都造成了重大的心理和心理肩负。。。

科学家对PKU举行了多种治疗计划的实验，，，，其中最有潜力的药物是美国公司Synlogic合成的具有代谢氨基酸能力的大肠杆菌。。。它在此菌株中插入编码了一种剖析Phe的酶的基因，，，，解决PKU患者Phe累积的问题，，，，该细菌载体药物在临床1 / 2a期实验中已获得阳性数据。。。海内也有和度生物在举行此类实验，，，，实验效果更为可观，，，，即将进入临床阶段。。。

癌症与肿瘤免疫：

在癌症领域，，，，若干数据有用地证实了某些肿瘤与特定微生物的保存有关。。。例如，，，，菌群失衡会增添结直肠癌的危害，，，，而幽门螺杆菌的保存会增进胃癌的爆发。。。别的，，，，最近被以为可用于治疗黑素瘤，，，，肺癌和肾癌的免疫疗法受益于拟杆菌属的细菌，，，，说明肠道细菌拥有影响免疫系统自然对抗黑素瘤的能力。。。肠道菌群关于癌症治疗的远景辽阔，，，，在启动抗癌疗程前，，，，对微生物群的剖析可能成为通例测试，，，，以展望治疗反应。。。

肿瘤的异质性使癌症难以治疗，，，，许多小分子癌症药物能够靶向肿瘤周围并快速裂解细胞，，，，但难以深入肿瘤区域。。。关于这些靶向药物，，，，肠道工程菌也显示出了惊人的增强作用。。。已有动物实验显示，，，，携带肿瘤抑制卵白p53基因的无毒伤寒沙门氏菌和促凋亡药物连用在治疗胶质母细胞瘤中拥有显著的疗效。。。这两年最受关注的免疫检查点抑制剂PD-1，，，，在中国已有6款上市，，，，十几款处于临床或上市申请阶段，，，，在推广的同时，，，，面临最大的问题是它的应答率在差别癌种之间差别很大，，，，关于某些癌症，，，，好比乳腺癌，，，，平均应答率只有4%左右。。。一系列最新研究批注，，，，肠道菌群和其他微生物的种群差别可能是区分对免疫检查点抑制剂有无反应人群的要害因素。。�；；；诖�，，，，海内细菌载体基因治疗公司和度生物通过基因工程菌表达人源基因，，，，增强肠道免疫，，，，发明肠道工程菌显著增强了 PD-1抗体的应答率！可以想象，，，，一旦此药物上市，，，，将会受到众多PD-1厂家的强力追捧。。。

在肿瘤免疫领域，，，，前沿公司有4D Pharma，，，，Maat，，，，Evelo，，，，划分都已经到了临床二期。。。

炎症性肠病：

慢性炎症性肠�。。。↖BD），，，，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，，，，与肠道免疫系统的不适当活化有关，，，，由潜在的遗传基因和情形因素（饮食，，，，年岁等）触发。。。阻止2015年，，，，全球规模内患者数1,120万，，，，殒命人数47,400，，，，现在没有治愈要领，，，，治疗药物包括镌汰肠道炎症的氨基水杨酸酯或美沙拉嗪，，，，免疫抑制剂如类固醇或硫唑嘌呤，，，，针对免疫系统特定部位基于抗体的生物和生物类似药，，，，以及抗生素。。。据统计，，，，五分之一的溃疡性结肠炎患者药物治疗无效，，，，60％到75％的克罗恩病患者需要举行手术以修复其消化系统的损伤并治疗其并发症，，，，IBD患者比凡人更容易患肠道癌症。。。

肠道菌群是IBD优选的治疗靶标之一。。。现在已知的数十种IBD易感基因，，，，都与肠道菌群有关。。。NOD2基因突变是克罗恩病的患者中最常视察到的突变，，，，该基因编码固有免疫受体，，，，认真检测细菌壁的因素。。。其他突变，，，，如ATG16L1基因，，，，涉及在细菌保存下的免疫细胞自噬；；；MUC2基因，，，，在肠道粘液合成中起主要作用。。。但到现在为止，，，，使用优势菌株治疗IBD的临床试验尚无定论。。�；；；诙韵妇捌湟蛩馗侠硌≡�，，，，新的研究正在海内外睁开。。。

关于炎症性肠病，，，，走在最前的公司是Second Genome，，，，已经到了临床三期。。。在二期阶段的有 Seres，，，，4D Pharma，，，，Synthetic，，，，在一期阶段的尚有更多的公司。。。

神经系统疾病：

调理肠道的神经系统包括2亿个神经元，，，，这些神经细胞中有80％认真将信息从肠道转达到大脑，，，，以是学界将肠神经系统形貌为第二大脑，，，，肠道菌群的改变会改变转达给中枢神经系统的信息。。。最近的研究还发明，，，，泉源于肠道的IgA浆细胞可以�；；；ご竽悦馐懿≡逅鸷�。。。有起源证据显示，，，，在许多神经精神疾�。。。ň衿扑橹ⅰ⑺嗲樾髡习⒆员罩ⅰ⑸窬诵行约膊〉龋�中使用肠道微生物会有疗效。。。但此类疾病还与遗传，，，，表观遗传，，，，情形和心理因素等有关，，，，疗法的普遍有用性尚有待临床实验证实。。。

肠道菌群关于此类疾病的治疗仍处于早期探索阶段，，，，起源研究批注，，，，服用某些益生菌能够改善身体不适和康健个体的焦虑或抑郁症状。。。其他研究批注，，，，调解饮食可以改善认知衰退。。。

五、使用肠道细菌载体基因治疗的优势

肠道细菌载体基因治疗关于炎症性肠病、肥胖、肿瘤免疫、神经系统疾病等都拥有极大的治疗潜力和商业远景。。。

CRISPR/Cas9助力细菌基因刷新：

肠道细菌载体基因治疗属于肠道菌群药物开发中的新兴要领学，，，，看法于提出于八十年月，，，，由于基因刷新手艺的限制，，，，一直处于实验室研究阶段，，，，直至CRISPR/Cas9基因编辑手艺泛起，，，，业界才乐成刷新了细菌的基因组并使其坚持稳固状态。。。比起通过挑选优势菌株的要领，，，，基因编辑手艺能使目的细菌更具有靶向性，，，，在清静的条件下，，，，拥有更精准的释放，，，，更针对性的治疗，，，，从而抵达更好的疗效。。。

细菌载体vs.病毒载体：

肠道细菌载体借鉴肠道细菌自然功效，，，，通过基因工程增强特定信号用于治疗疾病，，，，基因工程肠道细菌作为载体转达基因药物，，，，相比于病毒载体拥有更好的清静性，，，，更低的药物价钱，，，，更好的治疗效果和全新的专利时机。。。

六、海内外羁系指南陆续出台，，，，细分赛道受投资者青睐

海内外羁系指南陆续出台：

随着细菌载体基因治疗在全球的生长，，，，美国、欧洲、中国等主要市场纷纷出台了相关羁系指南，，，，规范应用，，，，助力研发企业生长。。。

美国FDA细菌载体基因治疗羁系指南（2016）提出MVGTs（用于基因治疗的微生物载体）包括细菌载体，，，，如沙门氏菌、李斯特菌或大肠杆菌，，，，通过基因修饰来表达人类肿瘤抗原、细胞因子、生长因子、酶、治疗卵白或核苷酸。。。

欧洲重组活性生物药羁系指南（2018）提出基因治疗药品一样平常由载体或给药制剂/系统组成，，，，包括被设计来表达特定的用于基因序列的调理、修复、替换、增添或删除的转基因(治疗序列)的基因结构。。。通过使用这种在体内构建的基因治疗，，，，可以在原位实现体细胞的遗传调理或遗传修饰。。。同样的基因治疗载体可以在体外用于制造转基因细胞。。。

中国药监局CDE宣布《基因治疗产品药学研究与评价手艺指导原则（征求意见稿）》（2020）提出基因治疗产品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，，，，凭证基因载体类型的特征差别，，，，基因治疗产品主要可分为以病毒为载体的基因治疗产品、以质粒 DNA为载体的基因治疗产品，，，，RNA类基因治疗产品，，，，以及以细菌微生物为载体的基因治疗产品。。。

肠道微生物治疗领域受到投资者青睐：

凭证Global Engage的部分统计数据，，，，从2010年最先，，，，全球近18亿美金的风投资金（种子轮到C轮）涌入微生物工业，，，，2016年到2017年就占了10亿美金。。。微生物工业的4个应用领域中，，，，微生物治疗成为投资热土，，，，占总投资额的61%，，，，其次是临床诊断（18%），，，，农业应用（12%）和消耗级产品（9%）。。。

七、肠道细菌载体基因治疗的代表公司

作为新兴的治疗要领，，，，现在尚无有任何细菌载体药物上市，，，，外洋竞争名堂已初具雏形，，，，而海内仍处起步阶段，，，，结构肠道细菌载体研发的企业较少。。。全天下有十余家公司结构在此领域，，，，其中代表性企业有美国的上市公司Synlogic，，，，Precision等，，，，最先进的管线已抵达临床二期，，，，早期临床试验提供了令人鼓舞的数据并展示出细菌载体基因治疗的重大潜力。。。

外洋代表公司：

现在外洋肠道细菌载体基因治疗的代表公司是Synlogic、Precigen ActoBio和Novome Biotechnologies。。。

Synlogic

Synlogic已上市，，，，于2014年建设。。。Synlogic以合成生物学工具编程大肠杆菌益生菌，，，，通过合成携带特殊基因的大肠杆菌修复病患体内新陈代谢杂乱，，，，或增强患者免疫反应等，，，，抵达治疗相关疾病的效果。。�？？？？？壳暗墓芟哂蠸YNB1618（临床二期）：给大肠杆菌转入能合成苯丙氨酸代谢途径中的酶的基因，，，，治疗苯丙酮尿症。。。SYNB1891（临床一期）：针对晚期实体瘤和淋巴瘤，，，，对抗肿瘤逃阻止疫系统的能力，，，，增强患者的免疫反应并增强人体检测和破损癌细胞的能力。。。SYNB8802（临床一期）：在胃肠道中消耗草酸盐以降低草酸盐水平和降低肾脏损害的危害，，，，治疗肠高草酸尿症。。。

Precigen ActoBio

Precigen ActoBio已上市，，，，是Precigen全资子公司。。。Precigen ActoBio以合成生物学工具编程乳酸菌。。。其中管线AG019已进入临床II期，，，，药物为胶囊制剂，，，，在乳酸菌中转入两种基因：人类胰岛素前体hPINS基因，，，，提高胰岛素受体敏感性的免疫卵白基因人白介素10（hIL-10）用以治疗1型糖尿病。。。

Novome Biotechnologies

Novome Biotechnologies2016年建设，，，，2020年完成A轮融资。。。Novome Biotechnologies通过从Caribou Biosciences收购临床前项目和知识产权，，，，并获得CRISPR-Cas9基础专利组合的允许，，，，扩展治疗重点清静台能力。。。于2020年1月获得3300万美元的A轮融资，，，，由DCVC Bio领投，，，，5AM Ventures，，，，Alta Partners，，，，Alexandria Venture Investments和Mayo Clinic跟投。。。该公司高草酸尿症管线已处在潜在客户优化阶段，，，，肠易激综合症在看法验证阶段。。。

图：外洋肠道细菌载体基因治疗药物研发企业一览

海内代表公司：

现在海内肠道细菌载体基因治疗的代表公司是和度生物和Delonix Bioworks。。。

和度生物

和度生物（CommBio）于2019年11月建设于上海张江药谷，，，，2019年完整天使轮融资，，，，是中国第一家从事细菌载体基因治疗新药研发企业，，，，有望填补该新型基因药物在海内的空缺。。。和度生物使用肠道细菌的自然心理机制，，，，通过CRISPR基因编辑等要领刷新细菌基因组，，，，引入治疗疾病的外源基因，，，，使构建的基因工程细菌具有增强肠道免疫和调理代谢等功效，，，，并针对性地治疗肠道功效杂乱相关的疾病。。。公司正在开发针对肿瘤免疫、苯丙酮尿症、炎症性肠病和肥胖的原创性新型药物，，，，其中部分项目已经取得可喜的实验数据；；；妄想在三年内举行人体试验，，，，建成细菌载体基因治疗药物从探索研究到早期临床试验的手艺平台，，，，并创造出引领全球的First-in-Class基因药物。。。

Delonix Bioworks

Delonix Bioworks于2020年建设。。。Delonix Bioworks用合成生物学要领开发熏染病和癌症的下一代医疗解决计划。。。通过抗原发明和合成生物学平台，，，，设计和刷新细菌作为药物。。。第一步妄想用细菌开发更清静和有用的疫苗，，，，以治疗抗生素耐药（AMR）。。。第一种针对金黄色葡萄球菌的合成疫苗有望在2024年提交IND。。。

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